Generelt om medikamentell behandling

20.10.2022Versjon 1.3

Innledning 

Farmakoterapi er selve grunnbehandlingen av epilepsi. Det er en symptomatisk, anfallsreduserende behandling. Behandlingen påvirker ikke årsaken til anfallene (1).

 

Farmakologisk epilepsibehandling deles gjerne i to:

 

  • Anfallsforebyggende behandling
  • Anfallskuperende behandling

 

  

Her omtales kun anfallsforebyggende behandling. Anfallskuperende behandling omtales under avsnittet om status epilepticus.

 

Ideelt sett er målet med all epilepsibehandling anfallsfrihet så raskt som mulig uten bivirkninger. En rask kontroll over anfallene vil kunne redusere risikoen for fysiske og psykososiale problemer, og endog prematur død (2). Med medikamentell behandling oppnås langvarig anfallsfrihet hos rundt 2/3 av alle med epilepsi (3).

 

Ved farmakologisk epilepsibehandling blir klinikerne stilt overfor flere problemstillinger, bl.a.:

  • Når bør man starte behandling?
  • Hvilket medikament bør man velge?
  • Hvilken startdose, doseopptrappingstakt og første måldose bør man velge?
  • Om pasienten blir anfallsfri, hvor ofte er det nødvendig med legekontroller, og hva bør kontrollene inneholde?
  • Hvilke behandlingsstrategier bør man ha om første behandlingsforsøk mislykkes?
  • Hva er den beste behandlingen for farmakoresistente pasienter?
  • Når er det riktig å seponere behandlingen hos dem som har vært anfallsfrie i flere år?

Når starte behandling? 

Arbeidsgruppens anbefaling:

 

  • Fordi pasienter med en påvist anfallsgenererende hjernelesjon på MR, sikker epileptiform aktivitet i EEG, nevrologiske utfall og/eller utviklingshemning har høyere risiko for nye anfall, anbefaler vi hos disse å starte behandling etter bare ett anfall
  • Fordi det ellers er < 50 % risiko for nye anfall etter å ha hatt ett epileptisk anfall, anbefaler vi å vente med å starte behandling til pasienten ev. får flere anfall
  • Avgjørelsen om å starte behandling bør tas av spesialist i nært samarbeid med pasient og pårørende etter en grundig risiko-nytte vurdering

 

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middels/lav kvalitet. Klinisk erfaring.

 

Start av farmakologisk epilepsibehandling er en spesialistoppgave.

 

Når man bør starte behandling kan av og til være vanskelig å avgjøre. Før start av behandling bør man ta stilling til følgende spørsmål:

 

  • Er diagnosen korrekt?
  • Hvor stor er risikoen for nye anfall?
  • Hvilke konsekvenser kan nye anfall få, for eksempel for skolegang, utdannelse, jobb, familieliv og førerkort?
  • Hvor stor er risikoen for bivirkninger av behandlingen, og ev. hva slags bivirkninger?

 

Epilepsidiagnosen bør være så sikker som mulig. Anfallstype og –frekvens bør være så alvorlig at fordelene ved behandling anses å være større enn ulempene. Risiko-nytte aspektet må drøftes nøye. Behandlingen må skje i et tett samarbeid med pasient og pårørende og tilpasses den enkeltes behov og livsstil. Målet med behandlingen må understrekes, likeså viktigheten av regelmessig medisininntak. Man bør også ha en plan for en alternativ behandlingsstrategi dersom første behandlingsforsøk mislykkes.

 

Risikoen for nye anfall etter å ha hatt ett epileptisk anfall har vært gjenstand for flere studier. To randomiserte studier viste at etter to år hadde 24-32 % fått nye anfall blant dem som hadde fått behandling, mens 39-42 % hadde fått nye anfall blant dem som ikke hadde fått behandling (4,5). Det var ingen forskjell i livskvalitet i de to gruppene (6). I begge studiene var det imidlertid åpenbart at noen pasienter hadde en høyere risiko for nye anfall enn andre.

 

Fordi det etter å ha hatt ett epileptisk anfall er < 50 % risiko for flere anfall, er det rimelig å vente med å iverksette behandling hos de fleste pasientene. Følgende taler imidlertid for å starte behandling allerede etter ett anfall (7,8):

 

  • Dersom anfallet er ledd i et kjent og behandlingskrevende epilepsisyndrom
  • Dersom EEG-undersøkelsen avdekker sikker epileptiform aktivitet
  • Dersom MR-undersøkelsen avdekker en lesjon som ofte er assosiert med anfall
  • Dersom pasienten har tegn på nevrologiske utfall og/eller kognitiv svikt
  • Dersom pasienten selv insisterer på behandling på grunn av frykt for alvorlige konsekvenser av et nytt anfall

 

Etter to eller flere anfall er risikoen for nye anfall  > 60 % (9). Da er det rimelig å starte behandling hos de fleste. Den endelige beslutning om å starte behandling fattes av den velinformerte pasient eller pårørende i tett dialog med behandlende lege.

Prinsipper for preparatvalg  

Arbeidsgruppens anbefaling:

 

  • Ved valg av antiepileptikum må det tas hensyn til epilepsirelaterte (epilepsi- og anfallstype), medikamentrelaterte (effekt, tolerabilitet, farmakokinetikk) og pasientrelaterte (kjønn, alder, komorbiditet) faktorer

 

Anbefaling: Sterk.

Dokumetasjon: Middels kvalitet. Klinisk erfaring.

 

Det finnes i dag rundt 25 antiepileptika på det norske markedet, alle med noe forskjellig virkningsmekanisme, effekt- og bivirkningsprofil samt potensial for interaksjoner. Selv for spesialister på feltet kan det være vanskelig å skaffe seg inngående kjennskap til og erfaring med alle de 25 legemidlene.

 

Det er overraskende liten internasjonal konsensus om preparatvalg ved de ulike epilepsiformene, og det er forskjeller i behandlingstradisjon mellom landene.

 

Ved valg av legemiddel vurderes følgende faktorer:

  • Epilepsirelaterte faktorer, dvs. pasientens epilepsiform og anfallstyper
  • Medikamentrelaterte faktorer, slik som evidens av effekt ved den aktuelle epilepsiformen, bivirkningsprofil, farmakokinetikk, virkningsmekanisme, beredningsformer og kostnad
  • Pasientrelaterte faktorer, slik som alder, kjønn, komorbiditet, annen medisinering og pasientens/pårørendes preferanser

 

Antiepileptika har som gruppe legemidler en svært begrenset spesifisitet. Bortsett fra etosuksimid som kun påvirker absenser, virker de øvrige legemidlene på flere anfalls- og epilepsiformer, helt uavhengig av hvor de epileptiske forstyrrelsene er lokalisert i hjernen og den tilgrunnliggende årsaken. Eksempelvis kan fokal epilepsi med eller uten utvikling til tonisk-kloniske anfall behandles med de aller fleste antiepileptika. Ved de generaliserte epilepsiene er det et noe mer begrenset repertoar av legemidler, og her har noen antiepileptika (særlig natriumkanal-blokkerende midler) enten liten effekt, eller de kan hos enkelte forverre anfallene (10).

 

I mange år var det i fagmiljøet enighet om at karbamazepin og valproat var førstevalget ved henholdsvis fokale og generaliserte anfall. Etter 1993 har det kommet 16 nye antiepileptika på det norske markedet. Disse legemidlene har egenskaper som er noe forskjellig fra de eldre. Blant annet har noen av dem helt nye virkningsmekanismer. Noen av midlene, spesielt lamotrigin, gabapentin og pregabalin, brukes også i utstrakt grad ved psykiske lidelser og nevropatiske smerter (11).

 

I 2011 var lamotrigin og valproat de to hyppigst brukte antiepileptika blant barn i Norge, mens karbamazepin og lamotrigin var mest brukt blant voksne (12).

 

Studier har vist at forskjellene i den anfallsreduserende effekten mellom nye og gamle antiepileptika (13-17) og mellom de nye brukt som monoterapi (15,18-21) er relativt små, slik at ved valg av antiepileptikum vil preparatenes bivirkningsprofil og farmakokinetiske egenskaper tillegges betydelig vekt.

 

Flere av de eldre legemidlene mot epilepsi har enzyminduserende egenskaper. Dette gir ofte opphav til farmakokinetiske interaksjoner med andre legemidler (22). Mange av de nye antiepileptika har en gunstigere farmakokinetisk profil med færre interaksjoner enn de eldre (23-26). En mulig bedre bivirkningsprofil kan også tale i de nye legemidlenes favør. Men potensielle bivirkninger som kommer etter mange års bruk, er naturlig nok ikke kjent. Dessuten er de nye legemidlene betydelig dyrere enn de eldre. Om fordelene ved de nye antiepileptika er kostnadssvarende, blir for tiden mye diskutert i fagfeltet (27).

 

Fordi disse legemidlene skal brukes over mange år, enkelte ganger hele livet, er det viktig å finne et legemiddel som ikke bare gir pasienten best mulig anfallsbeskyttelse, men som også tolereres godt. Valg av antiepileptikum er derfor i dag kanskje mer styrt av midlenes tolerabilitet enn av deres effektprofil (28,29).

Referanser 

  1. Schmidt D, Schachter SC. Drug treatment of epilepsy in adults. BMJ 2014; 348: g254
  2. Engel J jr. Approaches to refractory epilepsy. Ann Indian Acad Neurol 2014; 17: 12-7.
  3. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. NEJM 2000; 342: 314-9.
  4. First Seizure Trial Group (FIRST Group). Randomized clinical trial on the efficacy of antiepileptic drugs in reducing the risk of relapse after a first unprovoked tonic clonic seizure. Neurology 1993; 43: 478-83.
  5. Marson AG, Jacoby A, Johnson A et al. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 365: 2007-13.
  6. Jacoby A, Gamble C, Doughty J et al. Medical Research Council MESS Study group. Quality of life outcomes of immediate or delayed treatment of early epilepsy and single seizures. Neurology 2007; 68: 1188-96.
  7. Marson AG. When to start antiepileptic treatment and with what evidence? Epilepsia 2008; 49 (suppl 9): S3-6.
  8. Krumholz A, Wiebe S, Gronseth GS et al. Evidence-based guideline: Management of an unprovoked first seizure in adults: Report of the Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2015; 84: 1705-13.

  9. Hauser WA, Rich SS, Lee JR et al. Risk of recurrent seizures after two unprovoked seizures. N Engl J Med 1998; 338: 429-34.
  10. Nakken KO, Johannessen SI. Anfallsforverring forårsaket av antiepileptika . Tidsskr Nor Laegeforen 2008; 128: 2052-5.
  11. Johannessen Landmark C, Larsson PG, Rytter E et al. Antiepileptic drugs in epilepsy and other disorders--a population-based study of prescriptions. Epilepsy Res 2009; 87: 31-9.

  12. Landmark CJ, Fossmark H, Larsson PG et al. Prescription patterns of antiepileptic drugs in patients with epilepsy in a nation-wide population. Epilepsy Res 2011; 95: 51-9.
  13. Perucca E, Tomson T. Monotherapy trials with the new antiepileptic drugs: study designs, practical relevance and ethical implications. Epilepsy Res 1999; 32: 247-62.
  14. Kwan P, Brodie MJ. Clinival trials of antiepileptic medications in newly diagnosed patients with epilepsy. Neurology 2003; 60(11 Suppl 4): S2-12.
  15. NICE clinical guideline 137: The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. January 2012 (www.nice.org.uk/cg 137).
  16. Guerrini R, Zaccara G, la Marca G et al. Safety and tolerability of antiepileptic drug treatment in children with epilepsy. Drug Saf 2012; 35: 519-33.
  17. Gaitatzis A, Sander JW. The long-term safety og antiepileptic drugs. CNS Drugs 2013; 27: 435-55.
  18. Cramer JA, Fisher R, Ben-Menachem E et al. New antiepileptic drugs: comarison of key clinical trials. Epilepsia 1999; 40: 590-600.
  19. Cramer JA, Ben-Menachem E, French J. Review of treatment options for refractory epilepsy: new medications and vagal nerve stimulation. Epilepsy Res 2001; 47: 17-25.
  20. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. New Engl J Med 2000; 342: 314-9.
  21. Costa J, Fareleira F, Ascencao R et al. Clinical comparability of the new antiepileptic drugs in refractory partial epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2011; 52: 1280-91
  22. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2003; 2: 347-56.
  23. Johannessen SI, Landmark CJ. Antiepileptic drug interactions - principles and clinical implications. Curr Neuropharmacol 2010; 8: 254-67.

  24. Patsalos PN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)--Part 2: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet 2013; 52: 1045-61.

  25. Patsalos PN. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs)--Part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet 2013; 52: 927-66.

  26. Johannessen CL, Johannessen SI, Tomson T. Host factors affecting antiepileptic drug delivery-pharmacokinetic variability. Adv Drug Deliv Rev 2012; 64: 896-910.

  27. Brodie MJ, Kwan P. Newer drugs for focal epilepsy in adults. BMJ 2012; 344: e345.
  28. French JA, Kanner AM, Bautista J et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1252-60.

  29. French JA, Kanner AM, Bautista J et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1261-73.