Medikamentell behandling hos voksne

20.10.2022Versjon 1.1

Innledning 

Valg av antiepileptikum bør primært baseres på evidens av effekt på pasientens anfalls- og epilepsitype samt bivirkningsprofil (”effectiveness”) fremkommet i vel designede randomiserte kliniske studier. Dessverre viste en systematisk oversikt over studier av ”effectiveness” av antiepileptika ved nydiagnostisert epilepsi betydelige svakheter ved mange av studiene (1). Særlig gjelder dette studier av generaliserte epilepsiformer generelt, og studier av barn med epilepsi spesielt. I perioden 1940-2012 ble det publisert 64 randomiserte kliniske studier av ”effectiveness” av antiepileptika som første monoterapi hos pasienter med nydiagnostisert epilepsi. Syv studier klassifiserte til klasse I, to til klasse II, men de øvrige ble vurdert til klasse III. I tillegg var det i denne perioden foretatt 11 meta-analyser (2).

 

Det er nylig publisert én klasse I-studie av voksne med generaliserte tonisk-kloniske anfall (GTK) som ledd i genetisk (idiopatisk) generalisert epilepsi (3), men det er ingen klasse I-studier av medikamenteffekten på andre generaliserte anfallstyper.

Fokale anfall 

Arbeidsgruppens anbefaling:

 

  • Som førstevalg anbefaler vi okskarbazepin, lamotrigin eller levetiracetam
  • Dersom de overnevnte svikter, kan man prøve karbamazepin, valproat, topiramat, zonisamid, lakosamid, eslikarbazepin eller fenytoin
  • Også klobazam, gabapentin og fenobarbital kan forsøkes
  • Dersom det ikke er oppnådd anfallskontroll etter forsøk med 2-3 av de nevnte legemidlene i adekvate doser og i tilstrekkelig tid, bør man vurdere ikke-farmakologisk behandling, slik som epilepsikirurgi

 

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middels/svak kvalitet. Klinisk erfaring.

 

Blant voksne med epilepsi har opp mot 80 % fokale epilepsier. I motsetning til i barneårene er det i voksenalderen få veldefinerte syndromer.

 

For å kartlegge effekt og toleranse av antiepileptika som første monoterapi hos voksne med Fokale anfall  (”focal onset seizures”), har det i perioden 1940-2012 vært gjennomført 39 randomiserte, kliniske studier. Studiene har noe forskjellig kvalitet (1). En klasse I-studie viste at ”effectiveness” (både effekt og bivirkninger) av levetiracetam og ”slow release” karbamazepin var nærmest identisk (2). Den mye siterte pragmatiske SANAD-studien viste hos voksne med fokale anfall at lamotrigin hadde en bedre ”effectiveness” enn karbamazepin, okskarbazepin, toiramat og gabapentin (3).

 

Internasjonale retningslinjer (1,4-7) for valg av første monoterapi hos voksne med fokal epilepsi spriker noe, jf. tabell 1.

 

Tabell 1. Valg av første monoterapi hos voksne pasienter med fokal epilepsi i internasjonale retningslinjer

AEDs

AAN

(USA)

NICE

(England)

SIGN

(Skottland)

ILAE

Karbamazepin

X

X

X

X

Lamotrigin

X

X

X

X

Gabapentin

X

 

 

X

Levetiracetam

 

 

X

 

Fenytoin

X

 

X

X

Okskarbazepin

X

X

X

X

Fenobarbital

X

 

 

X

Valproat

X

X

X

X

Topiramat

X

X

 

X

Zonisamid

 

 

X

 

 

I alle retningslinjene understrekes behovet for å tilpasse valg av antiepileptikum til den enkelte pasients karakteristika.

 

Med bakgrunn i resultatene fra de nevnte studiene, de fire internasjonale retningslinjene og våre egne kliniske erfaringer, anbefaler vi hos pasienter med fokale anfall, med eller uten utvikling til tonisk-kloniske anfall, okskarbazepin, lamotrigin eller levetiracetam som førstevalg. Om disse ikke gir anfallskontroll, ev. gir uakseptable bivirkninger, anbefaler vi å forsøke valproat, karbamazepin, topiramat, zonisamid, lakosamid, eslikarbazepin eller fenobarbital. Klobazam, gabapentin eller fenytoin kan ev. også forsøkes.

Generaliserte anfall 

Arbeidsgruppens anbefaling:

 

  • Som førstevalg anbefaler vi valproat (unntak: kvinner med et barneønske)
  • Som annetvalg anbefaler vi levetiracetam, lamotrigin eller topiramat
  • Hos kvinner med et barneønske anbefaler vi levetiracetam eller lamotrigin, unntaksvis en lav dose av valproat
  • Karbamazepin, okskarbazepin og fenytoin bør helst unngås hos disse pasientene

 

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

 

Her foreligger det ingen klasse I eller klasse II-studier, men 27 klasse III-studier (1). Riktignok er det nylig kommet én firmainitiert multisenter, dobbelt-blindet studie av effekt og tolerabilitet av perampanel som tilleggsbehandling hos pasienter med farmakoresistente pasienter med primærgeneraliserte tonisk-kloniske anfall hos pasienter med genetisk generalisert epilepsi (2).

 

Den overnevnte SANAD-studien viste at valproat var mer effektiv enn lamotrigin og topiramat hos pasienter med Generaliserte anfall og Uklassifiserbare anfall (3). Forskjellene mellom legemidlene var enda tydeligere om man bare inkluderte pasienter med genetisk generalisert epilepsi.

 

Basert på de studier som finnes, internasjonale retningslinjer (1,4) og våre egne kliniske erfaringer, anbefaler vi valproat som førstevalg.

 

Kvinner som ønsker barn bør unngå valproat på grunn av faren for fosterskadelige effekter (5) og risiko for kognitiv svikt hos barna (6). Hos enkelte kvinner med generaliserte epilepsier er valproat det mest effektive legemiddel. På linje med andre kan fertile kvinner bruke valproat når svangerskap er usannsynlig pga kvinnens totale sykdomsbelastning, eller dersom hun ikke planlegger å få barn eller ikke er i stand til å unngå et uønsket svangerskap. Fertile kvinner som ønsker å bruke valproat må informeres grundig om risikoen. Doser under 700 mg per dag bør tilstrebes, samtidig som det må understrekes at det ikke foreligger noen dokumentert nedre terskel for den fosterskadelige effekten (7-10).

 

Som et alternativ til valproat forslår vi levetiracetam eller lamotrigin.

 

Man bør imidlertid være oppmerksom på at lamotrigin er mindre effektivt enn valproat (3), særlig ved syndromer assosiert med myoklonier. Et problem er det også at serumkonsentrasjonen av lamotrigin faller betydelige under graviditet på grunn av farmakokinetiske endringer, noe som ofte nødvendiggjør en doseøkning (11).

 

Topiramat er et tredje alternativ. Også serumkonsentrasjonen av levetiracetam og topiramat faller under graviditet (12,13). Foreløpige data tyder på at levetiracetam har et lavere teratogent potensial enn topramat (14). Andre alternativer er zonisamid og perampanel, men deres potensielle fosterskadelige effekter er foreløpig ufullstendig kartlagt.

Referanser 

Innledning

  1. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006; 47: 1094-120.
  2. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. ILAE Subcommission on AED Guidelines. Epilepsia 2013; 54: 551-63.
  3. French JA, Krauss GL, Wechsler RT et al. Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy: A randomized trial. Neurology 2015; (epub ahead of print)

 

Fokale anfall 

  1. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. ILAE Subcommission on AED Guidelines. Epilepsia 2013; 54: 551-63.
  2. Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P et al. Levtiracetam Monotherapy Study Group. Comparison of levetiracetam and contolled release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007; 68: 402-8.
  3. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M et al on behalf of the SANAD study group. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 1000-15.
  4. French JA, Kanner AM, Bautista J et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1252-60.
  5. French JA, Kanner AM, Bautista J et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1261-73.
  6. NICE clinical guideline 137: The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. January 2012 (www.nice.org.uk/cg 137).
  7. SIGN=Scottish Intercollegiate Guidelines Network. A national clinical guideline 143, 2015: Diagnosis and management of epilepsy in adults. (www.sign.ac.uk)

 

Generaliserte anfall

  1. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013; 54: 551-63.
  2. French JA, Krauss GL, Wechsler RT et al. Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy: A randomized trial. Neurology 2015; 
  3. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 1016-26.
  4. SIGN=Scottish Intercollegiate Guidelines Network. A national clinical guideline 143, 2015: Diagnosis and management of epilepsy in adults. (www.sign.ac.uk)
  5. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E et al; EURAP study group. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol 2011; 10: 609-17.
  6. Meador KJ, Baker G, Cohen MJ et al. Cognitive/behavioral teratogenetic effects of antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2007; 11: 292–302.
  7. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E et al. EURAP Study Group. Dose-dependent teratogenicity of valproate in mono- and polytherapy: An observational study. Neurology 2015; 85: 866-72.
  8. European Medicines Agency. Assessment report. Procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data. 2014.
  9. Tomson T, Marson A, Boon P et al. Valproate in the treatment of epilepsy in girls and women of childbearing potential. Epilepsia 2015; 56: 1006-19.
  10. Tomson T, Battino D, Perucca E. Valproic acid after five decades of use in epilepsy: time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol. 2015; Dec 3. pii: S1474-4422(15)00314-2. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2.
  11. Pennell PB. Antiepileptic drugs during pregnancy: What is known and which AEDs seem to be safest? Epilepsia 2008; 49(Suppl 9): 43-55.
  12. Westin AA, Reimers A, Helde G et al. Serum concentration/dose ratio of levetiracetam before, during and after pregnancy. Seizure 2008; 2: 192-8.
  13. Westin AA, Nakken KO, Johannessen SI et al. Serum concentration/dose ratio of topiramate during pregnancy. Epilepsia 2009; 50: 480-5.
  14. Meador KJ, Loring DW. Developmental effects of antiepileptic drugs and need for improved regulations. Neurology 2016; 86: 297-306.