Farmakoresistente pasienter

20.10.2022Versjon 1.2

Anbefaling og innledning 

Arbeidsgruppens anbefaling:

 

  • Vi foreslår at pasienter som ikke oppnår anfallskontroll etter forsøk med 2-3 adekvate og vel tolererte antiepileptika i optimale doser, enten som monoterapi eller som kombinasjonsterapi, henvises til nærmeste universitetssykehus eller til SSE for en bred diagnostisk og terapeutisk gjennomgang
  • Dersom man har utelukket ”pseudoresistens”, foreslår vi at man vurderer ikke-farmakologisk behandling som epilepsikirurgi, vagus nervestimulering eller ketogen diett
  • Subsidiært kan man legge en plan for ytterligere medikamentutprøvinger, særlig med bredspektrede antiepileptika

 

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

 

Rundt 1/3 av pasienter med epilepsi har farmakoresistente anfall, dvs. at de ikke oppnår full anfallsfrihet med antiepileptika (1). Det er ingen universelt akseptert definisjon av farmakoresistens. ILAE har foreslått at farmakoresistens foreligger dersom pasienten har forsøkt to adekvate og vel tolererte antiepileptika i optimale doser, enten som monoterapi eller som kombinasjonsterapi, uten å oppnå anfallskontroll (2).

 

Slike pasienter bør henvises til barneavdeling eller nevrologisk avdeling ved nærmeste universitetssykehus eller til SSE for en bred diagnostisk og terapeutisk gjennomgang.

Diagnostisk re-evaluering 

Hos opp til 25 % av pasienter henvist til spesialklinikker for epilepsi for intraktabel epilepsi, viser seg ved ny diagnostisk utredning å ha enten feil diagnose eller at epilepsien er feilklassifisert (”pseudoresistens”). Mange ungdom/voksne har psykogene, ikke-epileptiske anfall (PNES). Andre har for eksempel refleks-synkoper eller anfall forårsaket av kardiale arytmier (3). Barn kan ha andre paroksysmer som fjernhetsepisoder i form av dagdrømming og oppmerksomhetsvansker, feberkramper, akutte symptomatiske anfall, søvnforstyrrelser, bevegelsesforstyrreler, gastroøsofagal refluks. stereotypier, de kan holde pusten, eller «gråte seg bort». Grenseoppgangen mellom slike episoder og epilepsi kan særlig være utfordrende hos persomer med tilleggslidelser som utviklingshemning og autisme.  En grundig anamnese kombinert med video-EEG registrering av anfall avdekker som oftest anfallenes natur.

 

Selv om MR tidligere har vært negativ, er det hos disse pasientene riktig å gjenta undersøkelsen, helst med en høykvalitets MR-maskin. De epilepsiårsaker som hyppigst er assosiert med farmakoresistens er: (4)

  • Mesial temporal sklerose
  • Fokal kortikal dysplasi
  • Lavgradige gliasvulster
  • Hypothalamus hamartomer
  • Polymikrogyri
  • Multilobær dysplasi
  • Tuberøs sklerose
  • Sturge-Weber syndrom
  • Rasmussens encefalitt
  • Kavernøst angiom

 

Det er dessuten viktig å vurdere om pasientens anfalls- og epilepsitype er klassifisert korrekt, noe som kan være avgjørende for valg av antiepileptikum. Videre må man, sammen med pasient og pårørende, gå gjennom tidligere behandlingsforsøk – samt eksaminere på grad av etterlevelse av behandlingen (”adherence”). Svikt i medisininntaket er en vanlig årsak til pseudoresistens (5). Årsakene kan være mange og bør kartlegges med henblikk på målrettede tiltak (informasjon, veiledning, hjelpemidler) (6).

 

Det er i dag ingen klasse I evidens for at enkelte antiepileptika har bedre effekt enn andre hos farmakoresistente pasienter (7).

Ny terapeutisk plan 

Ved å gjennomgå tidligere behandlingsforsøk får man kunnskap om hvilke antiepileptika som har hatt noe effekt, hvilke som ikke har hatt effekt, ev. forverret anfallssituasjonen, hvilke som har gitt uakseptable bivirkninger og hvilke som ikke er forsøkt.

 

Enkelte pasienter kan ha effekt av å bytte til et annet antiepileptikum trass i flere mislykkede legemiddelforsøk tidligere (8).

 

Sammen med pasient og pårørende bør man legge en plan for hvilke antiepileptika som bør være basismedikasjonen, og hvilke som skal prøves i tillegg, og i hvilken rekkefølge.

 

Slike utprøvinger, som kan ha en viss karakter av prøving og feiling, krever både tid og tålmodighet. Bredspektrede antiepileptika med flere virkningsmekanismer, slik som levetiracetam, valproat, topiramat eller zonisamid blir ofte brukt ved vanskelig kontrollerbar epilepsi (9).

 

Hvor lang tid hvert behandlingsregime bør vare, vil være avhengig av pasientens anfallssituasjon. Dersom pasienten har hyppige anfall, for eksempel ukentlig, vil man kunne se effekt i løpet av 6-8 uker. Dersom pasienten har sjeldnere anfall, vil man måtte bruke lenger tid på å registrere en effekt.

 

Under slike medikamentutprøvinger, særlig under rask nedtrapping av et antiepileptikum, kan man oppleve at enkelte får en anfallsøkning. I slike tilfeller kan man forbigående ”dekke” vedkommende med et benzodiazepin, for eksempel klobazam 10 mg daglig.

Viktig å vurdere ikke-farmakologisk behandling tidlig i forløpet 

Slike utprøvinger bør ikke trekke i langdrag før pasienter med stadig tilbakevendende anfall henvises for utredning av ikke-farmakologisk behandling. Resultatene av epilepsikirurgi er nemlig best hos dem med relativt kort varighet av epilepsien. Særlig er det viktig å vurdere tidlig kirurgi hos barn med epileptiske encefalopatier for å forhindre stagnasjon eller tilbakegang av kognitive ferdigheter.

 

Ved siden av å prøve ut nye medikamenter og medikamentkombinasjoner, og vurdere epilepsikirurgi, ev også nevrostimulering og diett, bør man også kartlegge om det er stressorer i pasientens liv som trigger eller vedlikeholder anfallene. Hos noen, kanskje særlig ungdommer, kan en justering av livsstilen, med bevisstgjøring på anfallsutløsende faktorer som stress, søvnmangel, alkohol m.m., bedre situasjonen.

Man bør søke å unngå overbehandling 

Dersom man innser at man ikke oppnår anfallsfrihet, er det viktig at pasienten blir stående på en medikamentkombinasjon som gir best mulig livskvalitet. Den største trusselen for farmakoresistente pasienter er trolig overbehandling med polyterapi i høye doser (10,11). Mange pasienter foretrekker enkelte anfall fremfor en altfor tung medikasjon. En forenkling av et polyterapeutisk behandlingsregime kan følgelig lette mange av disse pasientenes hverdag.

 

Det er i dag et stort behov for å kartlegge mekanismene bak farmakoresistens. Først med slik kunnskap kan vi ha et realistisk håp om å utvikle antiepileptika med antiepileptogene egenskaper, dvs. legemidler som kan forebygge epilepsiutvikling (12).

Referanser 

  1. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. New Engl J Med 2000; 342: 314-9.
  2. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commision on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51: 1069-77.
  3. Brodtkorb E. Common imitators of epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica 2013; Suppl.: S5-10.
  4. Guerrini R, Scerrati M, Rubboli G et al. Overview of presurgical assessment and surgical treatment of epilepsy from the Italian League Against Epilepsy. Epilepsia 2013; 54(Suppl. 7): S35-48.
  5. Samsonsen C, Reimers A, Bråthen G et al. Nonadherence to treatment causing acute hospitalizations in people with epilepsy: an observational, prospective study. Epilepsia 2014; 55: e125-8.
  6. Brodtkorb E, Samsonsen C, Sund JK et al. Treatment of non-adherence in pseudo-refractory epilepsy. Epilepsy Res 2016; 122: 1-6.
  7. Löscher W, Schmidt D. Modern antiepileptic drug development has failed to deliver: ways out of the current dilemma. Epilepsia 2011; 52: 657-78.
  8. Luciano AL, Shorvon SD. Results of treatment changes in patients with apparently drug-resistant chronic epilepsy. Ann Neurol 2007; 62: 375-81.
  9. Brodie MJ, Sills GJ. Combining antiepileptic drugs – rational polytherapy? Seizure 2011; 20: 369-75.
  10. Schmidt D. Strategies to prevent overtreatment with antiepileptic drugs in patients with epilepsy. Epilepsy Res 2002; 52: 61-9.
  11. Perucca E, Kwan P. Overtreatment in epilepsy: how it occurs and how it can be avoided. CNS Drugs 2005; 19: 897-908.
  12. Galanopoulou AS, Buckmaster PS, Staley KJ et al. Identification of new epilepsy treatment: issues in preclinical methodology. Epilepsia 2012; 53: 571-82.