Planlegging av svangerskap og fødsel

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi anbefaler at alle kvinner med epilepsi får tilbud om rådgivning før svangerskapet
• Man bør tilstrebe behandling med ett antiepileptikum i laveste effektive dose
• Behandling med valproat bør unngås, men dersom valproat er helt nødvendig for anfallskontrollen, bør risiko-nytte aspektet drøftes nøye med pasienten etter grundig informasjon om risikoen
• Vi foreslår ekstra folat, 4 mg daglig, til kvinner som enten bruker valproat eller legemidler der den fosterskadelige effekten ikke er kartlagt. Vi foreslår å gi høydose folat i de siste ukene før kvinnen blir gravid og i de tre første månedene av svangerskapet

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middels/lav kvalitet. Klinisk erfaring.

I Norge føder rundt 400 kvinner med epilepsi barn årlig. En fødeavdeling med 2000 fødsler per år vil ha 6-10 fødende med epilepsi årlig. Dette er en heterogen pasientgruppe der man ved siden av å følge generelle prinsipper for gravide, også må individualisere rådgivning og planlegging.

Med god oppfølging før, under og etter svangerskapet kan over 90 % gjennomføre et svangerskap uten vesentlige problemer. Likeledes kan 60-70 % regne med uendret anfallsfrekvens under svangerskapet, og rundt 60 % er anfallsfrie1.

Rådgivning og oppfølging under svangerskapet bør foregå i nært samarbeid mellom nevrolog og obstetriker.

Kvinner med epilepsi har noe redusert fertilitet, og noen søker hjelp for infertilitet. I utredningen følges vanlige retningslinjer, men i anamnesen må man særlig vektlegge epilepsien ettersom endokrine forstyrrelser knyttet til epilepsien og/eller behandlingen kan være årsaken.

Alle kvinner med epilepsi bør få tilbud om rådgivning før svangerskapet. I denne rådgivningen bør følgende punkter gjennomgås:

• For å redusere risikoen for fosterskader anses optimal anfallskontroll å være viktig. Planlagt svangerskap bør derfor ev. utsettes til man har oppnådd en tilfredsstillende anfallskontroll - der dette er mulig
• Preparatbruk, dosering og doseringshyppighet bør vurderes, inkludert forsvarligheten av seponering av antiepileptika. Monoterapi bør alltid tilstrebes, likeså lavest effektive dose og et jevnt serumnivå gjennom døgnet (sustained release formulering)
• Hvor ofte bør man måle serumkonsentrasjon av det aktuelle antiepileptikum? Ofte ses store farmakokinetiske endringer på kort tid, særlig i andre og tredje trimester2. Et raskt fall i serumkonsentrasjonen gir økt risiko for anfallsforverring/gjennombruddsanfall. Særlig hos kvinner som bruker lamotrigin, leveitracetam, okskarbazepin eller topiramat. anbefaler vi månedlige serumkonsentrasjonsmålinger
• Effekten av epilepsien på svangerskapet. Forutsatt adekvat oppfølging har nye studier vist at svangerskapskomplikasjoner ikke forekommer hyppigere blant kvinner med epilepsi enn i den generelle befolkning3
• Effekten av graviditeten på epilepsien. Hos rundt 2/3 sees ingen endring i anfallstendensen gjennom svangerskapet. Hos 15-20 % kan det opptre en anfallsøkning, spesielt i første og siste trimester og hos dem som på forhånd har en dårlig anfallskontroll. Rundt 60 % har ikke anfall under svangerskapet. Kvinner med fokal epilepsi og som bruker lamotrigin, okskarbazepin eller polyterapi har økt risiko for anfallsforverrelse1. Hos noen spiller trolig uregelmessig inntak av antiepileptika en rolle. 15-20 % opplever en bedret anfallssituasjon under svangerskapet, spesielt gjelder dette dem med katamential epilepsi. Status epilepticus forekommer heldigvis sjelden under svangerskapet (1,1%). Kvinnene bør føre et regelmessig liv og sørge for å få tilstrekkelig med søvn
• Risikoen for fosterskader bør drøftes. I den generelle befolkningen er risikoen for fosterskader 2-3%, mens den hos kvinner med epilepsi er 4-6%. I noen tilfeller er det snakk om mindre og lett korrigerbare misdannelser, men også større skader, f.eks. hjertekar-misdannelser, spina bifida, leppe-ganespalte, hypospadi og skjelettmisdannelser forekommer. Kardiale malformasjoner er hyppigst456. Valproat og karbamazepin er særlig assosiert med nevralrørsdefekter; henholdsvis 1,1 % og 0,4 %. Folattilskudd antas å kunne redusere forekomst av nevralrørsdefekter, selv om det ikke er vist spesifikt ved antiepileptika-assosierte nevralrørsdefekter. Misdannelsene ser forøvrig ikke ut til å være medikamentspesifikke, idet de samme typer misdannelser er funnet ved bruk av flere antiepileptika.

I den nylig publiserte EURAP-studien fant man at risikoen for medfødte misdannelser hos barnet er firedoblet hvis det forekommer misdannelser i familien5. Videre fant man at malformasjonsraten økte med økende doser av alle de fire mest brukte antiepileptika i svangerskapet, nemlig karbamazepin, lamotrigin, valproat og fenobarbital. Lavest malformasjonsrate ble funnet ved bruk av mindre enn 300 mg lamotrigin daglig og mindre enn 400 mg karbamazepin daglig, henholdsvis 2,0 % og 3,4 %. Den høyeste malformasjonsraten ble funnet blant kvinner som hadde brukt mer enn 1500 mg valproat daglig, 23,2 %. Men, malformasjonsraten var ikke signifikant forskjellig hos barn født av kvinner som hadde brukt under 700 mg valproat daglig - og kvinner som hadde brukt enten 400-1000 mg karbamazepin daglig, mer enn 300 mg lamotrigin daglig, eller mindre enn 150 mg fenobarbital daglig5

De senere år er det kommet flere rapporter som indikerer at barn eksponert for valproat i svangerskapet skårer dårligere på kognitive tester enn barn eksponert for andre antiepileptika. (jf. særskilte råd vedrørende bruk av valproat)7.

Kvinnene bør informeres om hvilke muligheter vi i dag har for å kunne fange opp misdannelser hos fosteret under svangerskapet (prenataldiagnostikk)

• Risikoen for at barnet skal arve foreldrenes epilepsi er avhengig av deres epilepsiform. Ved symptomatiske fokale epilepsier anses risikoen å være beskjeden, under 5 %. Ved idiopatiske generaliserte epilepsiformer er risikoen noe høyere, 5-10 %. Risikoen er også høyere om moren har epilepsi enn om faren har det. Hvis det er flere tilfeller av epilepsi i slekten, kan genetisk veiledning være aktuelt
• Kvinnen bør informeres om folattilskudd. Dette gjelder først og fremst ved bruk av valproat, men også kvinner som bruker antiepileptika der forekomst av fosterskadelige effekter ikke er klarlagt. Folattilskudd skal da tas i høye doser (4 mg daglig) de siste ukene før hun blir gravid og de tre første månedene av svangerskapet. Senere reduseres dosen til 0,4 mg daglig. I tillegg skal hun under hele svangerskapet ta vitamin D tilskudd. De som bruker enzyminduserende antiepileptika har lenge vært rådet til å ta 10 mg vitamin K daglig de siste fire ukene av svangerskapet for å unngå blødningstendens hos fosteret. Nyere studier har imidlertid reist tvil om berettigelsen av dette
• Kvinnens sosiale og arbeidsmessige situasjon bør drøftes, og aktuelle tiltak ev. iverksettes

Det er nylig publisert egne retningslinjer for bruk av valproat til kvinner i fertil alder. Disse er utarbeidet av en egen gruppe innen Commission on European Affairs i International League Against Epilepsy8. Man har kommet frem til følgende:

• I utgangspunktet bør valproat ikke brukes til kvinner i fertil alder
• Alle unntak fra dette må baseres på en grundig diskusjon mellom pasient og lege der fordeler og ulemper veies mot hverandre, og særlig sett opp mot kvinnens epilepsitype og anfallssituasjon
• For epilepsityper der valproat erfaringsmessig er det mest effektive preparatet, skal andre alternativer diskuteres først. Om valproat likevel blir aktuelt, må igjen fordeler og ulemper diskuteres nøye
• Valproat skal ikke brukes som førstelinjepreparat ved fokal epilepsi
• Valproat kan benyttes som førstelinjepreparat ved spesielle syndromer, inkludert genetisk (idiopatisk) generalisert epilepsi når dette er assosiert med generaliserte tonisk-kloniske anfall
• Valproat kan benyttes som førstelinjepreparat i situasjoner der graviditet anses svært usannsynlig (for eks. betydelig utviklingshemning)
• Kvinner i fertil alder som bruker valproat skal kontinuerlig vurderes med tanke på medikasjon og ev. mulighet for å skifte til et annet preparat

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi foreslår at kvinnene får time hos nevrolog og ved poliklinikk for gravide ila. de første 6-8 ukene av svangerskapet. Det legges da en plan for oppfølgingen under svangerskapet
• Hun bør få utført ultralyd i første trimester for å bekrefte svangerskap og for fastsettelse av termin
• Utvidet fostermedisinsk undersøkelse (ultralyd i uke 13-15) bør vurderes dersom risikoen for malformasjoner hos fosteret anses å være særlig høy. Dette gjelder primært dem som bruker valproat og/eller polyfarmasi
• Alle som bruker antiepileptiske legemidler, med unntak av dem som er vist å gi svært lav risiko for fosterskader, som lamotrigin og levetiracetam, bør få en ultralydundersøkelse i 17-19 svangerskapsuke for å avdekke ev. malformasjoner hos fosteret. Denne undersøkelsen må foregå på 3. linjenivå
• Tilvekstkontroll og biofysisk vurdering av fosteret ved 24., 32. og 36. svangerskapsuke bør vurderes individuelt. Er særlig aktuelt hos dem med forhøyet risiko for fosterskader
• De generelle svangerskapskontrollene hos fastlege/jordmor kan følge vanlig rutine
• Vi foreslår regelmessige målinger av serumkonsentrasjonen for flere av de nye antiepileptika på grunn av et forventet fall i konsentrasjon, særlig i 2. og 3. trimester pga. økt metabolisme. Særlig viktig er dette hos dem som bruker lamotrigin og okskarbazepin; her anbefales månedlig kontroller. Ved > 35 % fall i serumkonsentrasjonen, foreslår vi doseøkning

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Kvinner med epilepsi bør oppfordres til å ta graviditetstest så tidlig som mulig ved mistanke om graviditet. Så snart svangerskap er fastslått, bør hun så tidlig som mulig, helst ila. de første 6-8 ukene, sikres time hos nevrolog og ved poliklinikk for gravide. Om nødvendig gjentas den informasjon og de råd som er nevnt under prekonsepsjonell veiledning.

Ved den nevrologiske konsultasjonen gjennomgås anfallssituasjonen og epilepsibehandlingen. Doseringen av antiepileptika bestemmes ut fra anfallssituasjonen og medikamentanalyser. Det legges en plan for videre oppfølging i svangerskapet. Antall kontroller hos nevrolog bestemmes først og fremst ut fra anfallssituasjonen og hvilke legemidler hun bruker. Kvinner som bruker lamotrigin eller okskarbazepin bør kontrolleres noe hyppigere enn kvinner som bruker andre antiepileptika pga. betydelige fall i serumkonsentrasjon av disse medikamentene under graviditeten910111213. Ved anfallsøkning/anfallsgjennombrudd, eller dersom serumkonsentrasjonen av legemidlet faller med > 35 %, bør dosen økes.

Kvinnen bør henvises til poliklinikk for gravide tidlig i svangerskapet for planlegging av individuell oppfølging. Hun bør få utføre ultralyd i første trimester for å bekrefte svangerskap og for fastsettelse av termin. Her vil som oftest alvorlige malformasjoner kunne bli avdekket, f.eks. anencefali.

Kvinnens sykehistorie og obstetriske anamnese gjennomgås for å vurdere hennes totale obstetriske risiko.

Kvinnen bør få informasjon om den praksis som gjelder for prenataldiagnostikk i Norge:

I henhold til gjeldende forskrifter har gravide med epilepsi rett til fostervannsprøve. I praksis er det nå i stedet tidlig ultralyd som tilbys. De bør derfor henvises til vurdering av utvidet fostermedisinsk undersøkelse, dvs. ultralyd i uke 13-15, men bare dersom risikoen for malformasjoner hos fosteret anses å være høy. Dette gjelder primært dem som bruker valproat og/eller polyfarmasi.

Dette skal forutgås av en genetisk veiledning der kvinnen gis en forståelse av hva en tidlig ultralyd kan gi av tilleggsinformasjon, samt undersøkelsens begrensninger.

Kvinnen kan ha rett til prenataldiagnostikk som går utover den spesifikke retten hun har pga. sin epilepsi. Denne typen prenataldiagnostikk vil i hovedsak dreie seg om kromosomavvik og tilbys alle kvinner som har økt risiko for kromosomavvik, dvs. de med høy alder, tidligere barn med kromosomavvik eller familiær risiko. Undersøkelsene består av måling av nakketranslucens med ultralyd kombinert med blodprøve der det gjøres en såkalt duo-test. Fostervannsprøve eller chorionbiopsi kan også være aktuelt.

Kvinner med epilepsi som bruker antiepileptiske legemidler tilbys organrettet ultralydundersøkelse i18. svangerskapsuke for å avdekke ev. malformasjoner hos fosteret. Unntak gjøres for kvinner der risikoen for fosterskader anses å være svært lav, slik som hos dem som bruker lamotrigin eller levetiracetam.

I henhold til lov om bioteknologi skal denne ultralydundersøkelsen foretas på 3. linjenivå.

Ved fødepoliklinikken legges en plan for obstetrisk oppfølging basert på en individuell vurdering. På grunnlag av kvinnens antatte risikoprofil kan det gjøres tilvekstkontroll og biofysisk vurdering av fosteret ved 24., 32. og 36. uke. Den generelle svangerskapskontrollen hos fastlege/jordmor kan følge vanlig rutine (hver 4. uke til 32. uke, deretter 2 kontroller til 36. uke og så ukentlige kontroller).

Arbeidsgruppens anbefaling:

• De aller fleste kvinner med epilepsi kan føde ved sitt lokalsykehus, og de kan føde vaginalt
• Kvinner med dårlig anfallskontroll bør føde ved sykehus der det er nevrologisk kompetanse
• På fødestuen bør man ha diazepam i beredskap

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

De aller fleste kvinner med epilepsi kan føde vaginalt. Hyppige anfall mot slutten av svangerskapet kan være en indikasjon for keisersnitt, men ellers er indikasjonene for keisersnitt som for gravide ellers. Man tilstreber å avvente spontan fødsel. Indikasjonene for induksjon av fødsel er som for andre gravide, men man bør huske at stress og søvnmangel mot slutten av svangerskapet kan være anfallsfremkallende.

Gravide med epilepsi er en svært heterogen gruppe. Hvis sannsynligheten for anfall er svært liten, kan kvinnene føde på et sted uten nevrologisk kompetanse. Ved alvorligere epilepsi bør kvinnen føde der nevrologisk kompetanse er tilgjengelig. De aller mest kompliserte tilfellene bør føde der det er nevrolog tilgjengelig på døgnbasis.

Det er viktig at kvinnene får antiepileptika også under fødselen. De oppfordres til å ta med seg medisiner til fødeavdelingen fordi slike medisiner ikke alltid er tilgjengelige. Risikoen for anfall under fødselen er liten (2,5 %). Hvis kvinnen ikke får i seg medisiner per os, ev. kaster opp, må man gi antiepileptika parenteralt. På fødestuen bør man alltid ha diazepam i beredskap, og kvinnene bør ha intravenøs tilgang. Hvis kvinnen skulle få et generalisert tonisk-klonisk anfall i tilslutning til fødselen, gis 10 mg diazepam intravenøst. Differensialdiagnoser må overveies, og hvis det er mistanke om eklamptiske anfall gis magnesiumsulfat etter vanlige retningslinjer.

Under fødselen bør man så langt som mulig redusere stressfaktorer. Alle vanlige former for obstetrisk smertelindring kan anvendes. Epidural anestesi er ikke kontraindisert ved epilepsi, verken under fødselen eller ved sectio. Ved å redusere smerter og stress kan man minske anfallsrisikoen.

Man skal være oppmerksom på at så vel hypoglykemi som hyperventilasjon kan fremkalle anfall. Oksytocin kan brukes etter vanlige retningslinjer. For å unngå hyponatremi bør saltholdige væsker gis hvis væsketilførsel er nødvendig.

Fosteret skal overvåkes med CTG (cardiotokografi - en elektronisk overvåkning av barnets hjerteslag). Fødselsovervåkning med STAN brukes på vanlige indikasjoner ved mulige risikofødsler (STAN - en analyse som gir informasjon om EKG-endringer under surstoffmangel. Fordi det er ST i EKG-kurven som endres, kalles metoden for ST-AN (alyse)).

Dersom fødselen er langvarig og slitsom, bør vaginal instrumentell forløsning vurderes tidligere enn hos andre fødende.

Kvinnene bør følges nøye med henblikk på post partum-blødninger og ev. gis oksytocin (5-10 IE) intramuskulært ved større blødninger

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Vi foreslår at barnet undersøkes etter vanlige retningslinjer
• Oppmerksomheten rettes særlig mot kjente antiepileptika-assosierte misdannelser
• Dersom dosen av det antiepileptiske legemidlet er økt under graviditeten, foreslår vi at man justerer dosen tilbake til utgangspunktet i løpet av de første dagene etter fødselen

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Også etter overflytting til barselavdeling bør man være oppmerksom på blødning.

Kvinnen fortsetter med vanlig dosering av antiepileptika, men dersom det lar seg gjøre, bør hun ha tilsyn av nevrolog før hjemreise, først og fremst med tanke på en justering av antiepileptikadosen. Dersom det er foretatt doseøkning under graviditeten, bør man redusere dosen av antiepileptika tilbake til utgangspunktet i løpet av de første dagene etter fødselen, da farmakokinetikken endres raskt i denne fasen. Det legges da en plan for videre nevrologisk oppfølging.

Kvinner med epilepsi bør innlegges en barselavdeling med mulighet for tilsyn og oppfølging. Hun bør ikke overflyttes til et pasienthotell. Ved barselsavdelingen undersøkes barnet etter vanlige retningslinjer, med særlig oppmerksomhet rettet mot kjente antiepileptika-assosierte misdannelser.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• For å unngå å skade barnet ved anfall hos moren foreslår vi at hun ammer i sengen, og at bad av barnet skjer under tilsyn
• Vi foreslår at moren får hjelp de første ukene til å redusere stress og søvnmangel som kan trigge anfall

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Å få hjem et nyfødt barn byr på utfordringer for de fleste, og for kvinner med epilepsi kan særlig kombinasjonen av stress, usikkerhet og søvnmangel senke terskelen for anfall. Mange trenger derfor hjelp og støtte de første ukene eller månedene. For å unngå å skade barnet under anfall hos moren, anbefales det at moren ammer barnet i sengen og at hun bader det under tilsyn, ev. har en stellekrok på gulvet.

Barnet bør, som andre barn, følges opp ved den lokale helsestasjonen.

Før svangerskapet

• Er fortsatt behandling nødvendig? Vurder seponering i god tid før svangerskap.
• Tilstreb alltid monoterapi og lavest mulig dose
• Bruk i utgangspunktet det antiepileptikum som gir best effekt i forhold til epilepsien.
• Mål serumkosentrasjonen av antiepileptika for å ha et utgangspunkt for en ev. dosejusering i løpet av svangerskapet
• Hvis mulig unngå valproat. Jf. retningslinjer fra International League Against Epilepsy7 (Sterk anbefaling)
• Hvis valproat og karbamazepin skal brukes, bruk formuleringer med langsom absorpsjon
• Søk å unngå nye antiepileptika uten dokumentasjon av fosterskadelige effekter

• Gi 0,4 mg folinsyre daglig til alle. Øk folinsyretilskuddet til 4 mg/dag til kvinner som bruker valproat. Tilsvarende høyt folinsyretilskudd gis også til kvinner som bruker legemidler hvis fosterskadelige effekter er ukjent, dersom hun tidligere har født barn med nevralrørsdefekter eller har personer med slike defekter i nær slekt. Folinsyretilskuddet startes helst en måned før graviditet, eller så snart som praktisk mulig. Høydose folinsyretilskudd (4 mg/dag) skal minst brukes gjennom første trimester. Deretter kan dosen reduseres til 0,4 mg/dag.

Under svangerskapet

• Tilvekst-kontroll og registrering av andre biofysiske parametere bør individualiseres. Er særlig aktuelt ved 24. uke, 32. uke og 36. uke
• Kontroll hos gynekolog kan følge vanlig kontrollhyppighet. Kontroll hos nevrolog avgjøres individuelt, ev. ca. 1 kontroll/trimester
• Fysiologiske endringer påvirker farmakokinetikken av flere av de nyere antiepileptika, særlig lamotrigin, leveitracetam, okskarbazepin og topiramat. Dosejustering gjøres etter individuell vurdering. Ved anfallsforverring/anfallsgjennombrudd, eller ved > 35 % fall i total serumkonsentrasjon, anbefaler vi å justere dosen
• Hos kvinner som anses å ha høy risiko for fosterskader (særlig dem om bruker valproat og/eller polyterapi) bør få tilbud om ultralydundersøkelse uke 11-14. Alle bør få tilbud om ultralydundersøkelse i uke 17-19
• En del klinikker gir K-vitamin ved bruk av enzyminduserende legemidler, 10 mg/dag siste svangerskapsmåned, men nytteverdien er tvilsom

Under fødselen

• Ikke glem å ta antiepileptika på samme tider som før, også gjennom fødselen
• Unngå svært langvarige fødsler
• Unngå hyperventilasjon og hypoglykemi
• Forsiktighet med petidin, bruk gjerne epidural som anestesi om nødvendig
• Gi 1 mg K-vitamin til barnet etter fødselen

Etter fødselen

• Dersom det er foretatt doseøkning under graviditeten, bør man redusere dosen av antiepileptika tilbake til utgangspunktet i løpet av de første dagene etter fødselen, da farmakokinetikken endres raskt i denne fasen
• Kontroll hos nevrolog etter 6-8 uker
• Oppfordre til amming
• Pass på tilstrekkelig hvile og søvn for mor
• Diskuter sikkerhet ved bæring, bading, mating etc. Ev. barnestell på matte, på seng eller gulv. Ha noen til stede ved bading. Råd må individualiseres

1. Sabers A, Tomson T. Managing antiepileptic drugs during pregnancy and lactation. Curr Opin Neurol 2009; 22: 157-61.