Behandling av status epilepticus hos voksne

Rådene er basert på og begrenset til medikamenter som er i bruk og registrert i Norge.

Konvulsiv SE er en potensielt livstruende tilstand som krever umiddelbar og målrettet behandling. Det er viktig med store nok doser og rask doseopptrapping. Grunnbehandlingen utgjøres av de to første antiepileptika som benyttes innen 30 minutter. Ved behov for flere enn to antiepileptika og for narkose, blir tilstanden betegnet som terapirefraktær SE. Ved behov for flere forsøk med narkose eller ved residiv når anestesibehandling trappes ned etter 24 timer eller mer, kalles tilstanden suprarefraktær SE.

Vi skiller og mellom behandling av SE i og utenfor sykehus.

ABC-tiltak (sørge for frie luftveier, stabil pusting og stabil sirkulasjon).

Ved mistanke om lavt blodsukker skal det gis 50 ml glukose 50 % i.v. Hos alkoholiserte eller særs dårlig ernærte pasienter anbefaler vi å gi 200 mg tiamin (vitamin B1) i.v. eller i.m. Det bør gis før glukosen. Febersenkende medisin kan være aktuelt, men vanligvis trenger en ikke gi surstoff eller korrigere lav pH i blodet i akuttfasen.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Utenfor sykehus og som initialbehandling i sykehus anbefaler vi å gi et benzodiazepin, enten diazepam (rektalt eller i.v.) eller midazolam (bukkalt, i.m. eller i.v.), til pasienter som har konvulsiv anfallsaktivitet som har vart > 5 minutter

• Dersom anfallsaktiviteten ikke opphører eller kommer tilbake, foreslår vi å gi en ny dose av det samme benzodiazepin etter 10-15 minutter

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middels kvalitet. Klinisk erfaring.

Et benzodiazepin, enten diazepam eller midazolam, er førstelinjebehandling utenfor sykehus. I sykehuset følges behandlingen opp med fosfenytoin eller valproat. Også fenobarbital og levetiracetam har vært brukt som førstelinjebehandling hos barn og/eller voksne1234567.

I Europa er det enighet om at benzodiazepiner er initialbehandling av SE8. Førstevalg i Norge er Stesolid® (diazepam) 10-20 mg i.v. (0.25 mg/kg, med 5 mg/minutt hos voksne), alternativt 10-20 mg gitt rektalt. Dette støttes av gode randomiserte kontrollerte studier, hvorav tre var placebo-kontrollert1391011.

Ved kjent epilepsi kan man gi Buccolam® (midazolam) oppløsning 10 mg/ml bukkalt, dvs. 1 ml mellom gummen og leppen ved konvulsive anfall som varer > 5 minutter. Behandlingen kan gjentas etter 10-15 minutter. Denne behandlingen har i tiltakende grad erstattet 10-20 mg rektal diazepam, som også bør gis 5 min etter anfallsstart12.

Ved langvarig anfallsaktivitet av andre anfallsformer enn GTK, kan det være riktig å vente med å iverksette behandling til det er gått 15-20 minutter. Her er imidlertid den vitenskapelige dokumentasjonen svak, og vi foreslår at det åpnes for å utøve et individuelt skjønn ut fra den foreliggende situasjonen.

Både midazolam- og diazepamkonsentrasjonen i hjernen faller raskt (15-30 minutter), og en bør alltid vurdere å gi en ny dose etter ca. 15 minutter for å hindre nye anfall.

Klonazepam (Rivotril®) kan gis som i.v. behandling av anfall (1-2 mg til voksen person), men det foreligger ingen kontrollerte studier som sammenlikner effekt og bivirkninger mot diazepam eller midazolam.

Lorazepam brukes i mange land som førstehåndspreparat, men dette legemidlet er ikke registrert i Norge13.

Hos pasienter med kjent epilepsi er medisineringssvikt den vanligste årsaken til SE14. Etter at blodprøve for serumkonsentrasjoner er tatt, bør det med en gang gis en ekstra dose av de antiepileptika som brukes15. Sammen med akuttbehandlingen kontinueres tidligere antiepileptika via sonde, ev. rektalt eller i.v., når dette er mulig.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Hvis anfallsaktiviteten fortsetter trass i to adekvate doser av et benzodiazpin, anbefaler vi å gi fosfenytoin eller valproat i.v., samtidig som pasienten må utredes og ev. behandles for en årsak til den vedvarende anfallsaktiviteten

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middels kvalitet. Klinisk erfaring.

Dersom initialbehandlingen ikke har stoppet anfallsaktiviteten anbefaler vi at man starter behandling med medikament nr. to innen 15-20 minutter, det vil si i initialfasen (< 30 minutter).

En kan da velge mellom fosfenytoin (Proepanutin®) eller valproat (Orfiril®) i.v. Her er det viktig å gi tilstrekkelig metningsdose raskt nok.

Fosfenytoin er kontraindisert ved kjent allergi og bør unngås ved progressiv myoklonus epilepsi. Valproat må unngås ved kjent mitokondriesykdom eller metabolske tilstander med forhøyet serum amoniakk.

Ved råd om prioritet av medikamentvalg for denne pasientgruppen, finnes det få gode studier å støtte seg på. I en retrospektiv, åpen randomisert studie fra India ble i.v. fenytoin (n=50) og i.v. valproat (n=50) sammenliknet ved diazepam-refraktær SE av over 5 minutters varighet16. Fenytoin stoppet anfallsaktiviteten hos 84 %, mens valproat kontrollerte den hos 88 %. Konklusjonen var at valproat var like effektiv som fenytoin.

I en annen retrospektiv studie ble fenytoin, valproat og levetiracetam sammenliknet som annenlinjebehandling i et tertiært behandlingssenter. Valproat klarte ikke å kontrollere SE hos 25 % av pasientene, mot fenytoin 41 % og levetiracetam i 48 %. Imidlertid var dødeligheten ved SE i gruppene hhv. 25 %, 55 % og 58 %, hvilket gir mistanke om en a priori seleksjonsbias for gruppenes behandling17.

Fosfenytoin (Proepanutin®)

Fosfenytoin doseres som fenytoinekvivalenter (FNE) som er den dosen som tilsvarer klassisk fenytoin i mg. Fosfenytoin gis som en bolusdose på 15-20 mg FNE/kg med en hastighet på 50-100 FNE/minutt. (Proepanutin oppløsning foreligger i konsentrat på 50 FNE/ml som fortynnes i isotont saltvann eller glukose 1:1).

I motsetning til fenytoinbehandling av SE, har fosfenytoin ikke vært gjenstand for randomiserte kliniske studier. Vi må derfor ekstrahere data fra fenytoinstudier og undersøkelser av fosfenytoins farmakokinetikk for å kunne underbygge råd om bruk. Men en randomisert multisenter, dobbel blindet studie er nå initiert for å sammenlikne fosfenytoin, valproat og levetiracetam i.v. ved benzodiazepin-refraktær SE18.

I Norge har produsenten foreslått 15 FNE/kg som bolusdose, mens Pfizer i amerikanske brosjyrer angir 15-20 eller 20 FNE (bl.a. for Cerebyx®). Tid til man oppnår terapeutisk serumnivå av fenytoin avhenger av dose og infusjonsrate, men ved 15-20 FNE/kg i.v. oppnås dette etter 10-30 minutter (100-150 FNE/min)1920. Som vedlikeholdsdose foreslåes 5 mg FNE/kg/døgn, ev. i 2 doser, som raskt bør overføres til oral behandling.

Hele metningsdosen for første døgn kan gis som initial bolus. Hos barn og pasienter med hjerterytmeforstyrrelser bør Proepanutin infusjonen gis med 50 FNE/min. De vanligste bivirkningene er kløe, tinnitus, tretthet, nystagmus, og ev. fall i blodtrykk. Puls og blodtrykk overvåkes, og ev. tas EKG.

Vi foreslår en standard dose på 20 FNE. Effekt kan forventes i løpet av senest 20-30 minutter, og behandlingen kan ev. suppleres med ekstra tilskudd med diazepam.

Valproat (Orfiril®)

Valproat finnes som infusjonsvæske med 100mg/ml og bør gis med bolusdose på 30 mg/kg (voksne) over 15-20 minutter. Bolusdoser på inntil 45 mg/kg har vært gitt uten alvorlige komplikasjoner, og denne dosen er øvre dose etter europeiske retningslinjer8.

I en studie av barn med SE ble det imidlertid ikke sett bedre effekt ved å øke bolusdosen fra 30 til 45 mg/kg.21. Blodtrykket bør følges nøye ved intravenøs injeksjon, og ved påfallende sen bevissthetsreaksjon bør ammoniakknivået måles i serum.

Effekt og sikkerhet ved valproatbehandling av SE er nylig beskrevet i en systematisk oversikt. Tredve studier ble identifisert, 10 kontrollerte og 20 ukontrollerte, med totalt 860 pasienter. De ble behandlet med fra 15 til 45 mg/kg i bolus, med hyppigste infusjonsrate 6mg/kg/min etterfulgt av en infusjon på 1-3 mg/kg/time. Bivirkninger og komplikasjoner til behandlingen var < 10 % og suksessraten var 70.9 %, hyppigst definert som klinisk anfallsstopp22.

Som standard valproatdose forslår vi 30 mg/kg.

Levetiracetam (Keppra®)

I europeiske retningslinjer foreslås å gi levetiracetam (Keppra®) 1000-3000 mg i.v.823, mens det i Norsk Nevrologisk Forenings akuttveileder foreslås 2000-3000 (ev. 4000mg) over 15 minutter24. I en retrospektiv studie fra et senter i Sveits hadde levetiracetam høyeste sviktrate i annenlinje behandling av SE17. I en liten randomisert sammenliknende studie mellom levetiracetan og lorazepam som initialbehandling ved SE, hadde levetiracetam effekt i 29 av 38 tilfeller (76 %)6.

I en systematisk oversikt av 334 pasienter i 10 studier ble det rapportert effekt hos 44-94 %, med best effekt i retrospektive studier, noe som kan indikere publikasjonsbias23.

Lakosamid (Vimpat®).

Lakosamid har per i dag ingen etablert plass i behandlingen av SE, men kan likevel prøves dersom fosfenytoin og eller valproat ikke har stoppet anfallene, og narkose avventes. Bolusdose på 200-400mg, med maksimum 60 mg/min er foreslått24.

Fenobarbital (Fenemal®).

En kjent randomisert og kontrollert amerikansk studie vurderte effekten av fenobarbital (15 mg/kg, 100 mg/min) som initialbehandlng ved konvulsiv SE og fant effekt hos 49 %25. På bakgrunn av bivirkninger som hypotensjon og sedasjon er det vår oppfatning at bruk av preparatet krever god overvåking i sykehus, og bør fortrinnsvis brukes hos pasienter under nevrointensiv overvåking. Fenobarbital har vært mye brukt, bl.a. i England, men vi har lite erfaringer fra Norge. Vi anbefaler at preparatet kun brukes av leger med særlig erfaring med dette legemidlet, og fortrinnsvis til pasienter med refraktær SE. Ved kjent porfyri må fenobarbital unngås.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Dersom anfallene vedvarer etter ca. 60 minutter, bør pasienten legges i propofol- eller tiopentalnarkose

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Lav/middels kvalitet. Klinisk erfaring.

I litteraturen har definisjonen av refraktær SE (RSE) variert noe. De fleste har brukt begrepet om anfallsaktivitet som persisterer etter 30 minutter, ev. 1-2 timer etter bruk av minst ett førstelinje- og ett andrelinjepreparat16. Dessverre er gode studier mangelvare på dette feltet. En systematisk oversikt så på effekt, gjennombruddsanfall og bivirkninger av følgende tre alternativer;26

• pentobarbital (i Norge erstattet av tiopental)
• propofol
• midazolam

Mens midazolam ga flest gjennombruddsanfall, ga tiopental hyppigst bivirkninger i form av hypotensjon. Langvarig bruk av pressor (dopamin eller nordrenalin) er for øvrig en markør for alvorlig prognose27. I en randomisert, enkelt blindet multisenter studie, som ble terminert etter 3 år, viste propofol noe bedre effekt og færre bivirkninger enn pentobarbital16. Denne studien demonstrerte også problemene med å få til randomiserte kliniske studier på dette feltet.

Dosene som er foreslått nedenfor er basert på europeiske8, svenske28 og norske24 retningslinjer. En prinsipiell usikkerhet er om behandlingsmålet skal være opphør av kliniske anfall eller av burst-suppresjon mønster på EEG - med ønsket varighet av 12-24 timer. Da kontinuerlig EEG overvåking med sikring av fravær av klinisk anfallsaktivitet i praksis er vanskelig å få til, vil oppnåelse av burst-suppresjon i det minste sikre at pasienten har vært i tilstrekkelig dyp narkose.

Propofol (Diprivan®)

Vi anbefaler intravenøs bolus på 2 mg/kg, etterfulgt av infusjon på 5-10 mg/kg/time. Behandlingen bør ikke overskride 48 timer, fordi risikoen for utvikling av såkalt propofol infusjons syndrom (PRIS) tiltar ved økende dose29. Dersom man legger doseringen høyt for å oppnå burst-suppresjon på EEG, må varigheten avpasses mot dosen, og pasienten nøye overvåkes med hensyn på utvikling av PRIS, ev. før 48 timer30.

Tiopental (Pentothal natrium®)

Vi anbefaler initial bolusdose på 3-5 mg/kg, etterfølges av 50 mg boluser hver 2 til 3 minutt til anfallskontroll28. Alternativt infusjon av 3-5mg/kg/time til burst suppresjon i EEG.

Midazolam (Dormicum®)

Vi anbefaler intravenøs bolus på 0.2 mg/kg (4 mg/min) etterfulgt av infusjon av 0.05-0.5 mg/kg/time til effekt. En bør være varsom med midazolam hvis andre benzodiazepiner har vært helt uten effekt, og ved leversykdom eller porfyri.

Når skal behandlingen avsluttes?

Når status har vært under kontroll i 12-24 timer, bør behandlingen trappes ned over 12-24 timer. Propofol kan trappes ned med 5 %/time eller raskt avbrytes ved PRIS, ev. med tiopental som erstatning.

Arbeidsgruppens anbefaling:

• Dersom anfallene fortsatt varer ved, foreslår vi ev. å skifte narkosemiddel og vurdere ketamin. For øvrig kan levetiracetam, topiramat eller lakosamid prøves

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Svært lav kvalitet. Klinisk erfaring.

Hvis SE vedvarer over 24 timer, eller tiltar på nytt etter første overnevnte medikasjon i anestetiske doser, har pasienten en svært alvorlig tilstand kalt suprarefraktær SE.

Dessverre har vi ingen vitenskapelig belegg for hvordan dette best skal håndteres. Det er rapporter om enkeltkasus der man har forsøkt ulike farmaka, inkludert lakosamid, levetiracetam og topiramat. I tillegg har små pasientserier vist mulig gunstige effekter av blant annet hypothermi, magnesiumtilskudd (foreslått serum Mg 1,7 mmol/l), ketogen diett, vagus nervestimulering, dyp hjernestimulering, trigeminusstimulering, transkraniell magnet stimulering, elektrosjokk og inhalasjonsanestetika3132. Sannsynligvis er det her en betydelig publikasjonsbias.

Vi foreslår følgende hovedprinsipper for behandling av suprarefraktær SE:3132

• Polyterapi, helst ikke mer enn to medikamenter i høye doser som gir serumkonsentrasjoner i øvre del av referanseområdet, ev. noe over (for de preparater som kan måles)
• Unngå hyppige skift av medikamenter. Forslagsvis minimum 3 døgn på ett medikament i adekvat konsentrasjon før man vurderer å skifte (alltid individuell vurdering)
• Vær tilbakeholden med GABA-erge medikamenter (benzodiazepiner, barbiturater) grunnet nedregulering av GABA-reseptorene ved SE. Slike preparater kan likevel være aktuelle som tilleggsmedikasjon i enkelttilfeller

Vårt behandlingsråd er primært propofol, etterfulgt av barbiturat. Av alternative antiepileptika kan levetiracetam, lakosamid eller topiramat prøves. Videre bør ketamin og ev. immunterapi vurderes.

Ketamin

En metningsdose på 1-3 mg/kg kan gis med etterfølgende vedlikeholdsdose på inntil 5 mg/kg/time2223242516.

Immunmodulerende terapi

Det er en økende forståelse for at immunologiske mekanismer er involvert ved epilepsi, ikke minst ved vanskelig traktable status-tilstander som man kan se ved limbisk encefalitt, Rasmussens encefalitt samt ved enkelte epilepsisyndromer. Immunmodulerende behandling som høydose steroider, immunglobuliner og ev. rituximab, sendoxan kan være aktuelle.

Behandling av superrefraktær SE er en høyspesialisert oppgave. Behandlingsopplegget vil kontinuerlig måtte endres parallelt med ny viten. Dessuten må det tas individuelle hensyn.

Norsk Nevrologisk Forening (NEVRO-NEL) oppdaterer jevnlig sine anbefalinger også på dette felt33.

Første- og andrelinjebehandlingen er som før, ev. kan levetiracetam, topiramat (400-600 mg; 150 x 4/24 timer) eller lakosamid forsøkes før en vurderer mer invasiv behandlig med anestetika. Dersom det inntrer tonisk-kloniske anfall i forløpet av resistent epilepsia partialis continua, bør man imidlertid raskt gå over til anestetika.

Vanlig første- og annenlinjebehandling følges. Ev kan man forsøke levetiracetam eller lacosamid før man tyr til narkose.

Prognosen ved de novo non-konvulsiv SE hos pasienter uten kjent epilepsi er like alvorlig som ved konvulsiv SE, så rask og god diagnostikk og behandling av underliggende sykdom er viktig.

Ved SE der man mistenker autoimmun encefalitt (MR-funn, anfallssemiologi, etc.), med limbisk eller neokortikalt utgangspunkt, vil rekkefølgen av antiepileptika være som tidligere anført. Men det er viktig med rask immundiagnostikk og parallell behandling med steroider, i.v. IgG, ev. også annenlinjebehandling med rituximab eller cyclofosfamid.

Ved isolert absens-status har benzodiazepiner oftest frapperende effekt, og man bør unngå fosfenytoin.

Ved isolert myoklon SE kan gjentatte injeksjoner med klonazepam (Rivotril) i.v.være et godt alternativ.

Hos pasienter med kjent epilepsi må serumnivået av antiepileptika raskt analyseres, og grunnbehandlingen må opprettholdes gjennom tilleggsbehandlingen for SE.

Kontinuerlig EEG-overvåking av pasienter med SE bør tilstrebes fordi det gir en bedre diagnostikk og overvåkning av behandlingen. For optimal pasientsikkerhet er det viktig at alle norske universitetssykehus har et slikt tilbud.