Behandling av status epilepticus hos voksne

20.10.2022Versjon 1.4

Generelle tiltak 

Rådene er basert på og begrenset til medikamenter som er i bruk og registrert i Norge.

 

Konvulsiv SE er en potensielt livstruende tilstand som krever umiddelbar og målrettet behandling. Det er viktig med store nok doser og rask doseopptrapping. Grunnbehandlingen utgjøres av de to første antiepileptika som benyttes innen 30 minutter. Ved behov for flere enn to antiepileptika og for narkose, blir tilstanden betegnet som terapirefraktær SE. Ved behov for flere forsøk med narkose eller ved residiv når anestesibehandling trappes ned etter 24 timer eller mer, kalles tilstanden suprarefraktær SE.

 

Vi skiller og mellom behandling av SE i og utenfor sykehus.

 

ABC-tiltak (sørge for frie luftveier, stabil pusting og stabil sirkulasjon).

 

Ved mistanke om lavt blodsukker skal det gis 50 ml glukose 50 % i.v. Hos alkoholiserte eller særs dårlig ernærte pasienter anbefaler vi å gi 200 mg tiamin (vitamin B1) i.v. eller i.m. Det bør gis før glukosen. Febersenkende medisin kan være aktuelt, men vanligvis trenger en ikke gi surstoff eller korrigere lav pH i blodet i akuttfasen.

Prehospital og tidlig hospitalbehandling 

Arbeidsgruppens anbefaling:

 

  • Utenfor sykehus og som initialbehandling i sykehus anbefaler vi å gi et benzodiazepin, enten diazepam (rektalt eller i.v.) eller midazolam (bukkalt, i.m. eller i.v.), til pasienter som har konvulsiv anfallsaktivitet som har vart > 5 minutter
  • Dersom anfallsaktiviteten ikke opphører eller kommer tilbake, foreslår vi å gi en ny dose av det samme benzodiazepin etter 10-15 minutter

 

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middels kvalitet. Klinisk erfaring.

 

Et benzodiazepin, enten diazepam eller midazolam, er førstelinjebehandling utenfor sykehus. I sykehuset følges behandlingen opp med fosfenytoin eller valproat. Også fenobarbital og levetiracetam har vært brukt som førstelinjebehandling hos barn og/eller voksne (1-7).

           

I Europa er det enighet om at benzodiazepiner er initialbehandling av SE (8). Førstevalg i Norge er Stesolid® (diazepam) 10-20 mg i.v. (0.25 mg/kg, med 5 mg/minutt hos voksne), alternativt 10-20 mg gitt rektalt. Dette støttes av gode randomiserte kontrollerte studier, hvorav tre var placebo-kontrollert (1,3,9-11).

 

Ved kjent epilepsi kan man gi Buccolam® (midazolam) oppløsning 10 mg/ml bukkalt, dvs. 1 ml mellom gummen og leppen ved konvulsive anfall som varer > 5 minutter. Behandlingen kan gjentas etter 10-15 minutter. Denne behandlingen har i tiltakende grad erstattet 10-20 mg rektal diazepam, som også bør gis 5 min etter anfallsstart (12).

 

Ved langvarig anfallsaktivitet av andre anfallsformer enn GTK, kan det være riktig å vente med å iverksette behandling til det er gått 15-20 minutter. Her er imidlertid den vitenskapelige dokumentasjonen svak, og vi foreslår at det åpnes for å utøve et individuelt skjønn ut fra den foreliggende situasjonen.

           

Både midazolam- og diazepamkonsentrasjonen i hjernen faller raskt (15-30 minutter), og en bør alltid vurdere å gi en ny dose etter ca. 15 minutter for å hindre nye anfall.

           

Klonazepam (Rivotril®) kan gis som i.v. behandling av anfall (1-2 mg til voksen person), men det foreligger ingen kontrollerte studier som sammenlikner effekt og bivirkninger mot diazepam eller midazolam.

           

Lorazepam brukes i mange land som førstehåndspreparat, men dette legemidlet er ikke registrert i Norge (13).

 

Hos pasienter med kjent epilepsi er medisineringssvikt den vanligste årsaken til SE (14). Etter at blodprøve for serumkonsentrasjoner er tatt, bør det med en gang gis en ekstra dose av de antiepileptika som brukes (15). Sammen med akuttbehandlingen kontinueres tidligere antiepileptika via sonde, ev. rektalt eller i.v., når dette er mulig.  

Etablert status epilepticus 

Arbeidsgruppens anbefaling:

 

  • Hvis anfallsaktiviteten fortsetter trass i to adekvate doser av et benzodiazpin, anbefaler vi å gi fosfenytoin eller valproat i.v., samtidig som pasienten må utredes og ev. behandles for en årsak til den vedvarende anfallsaktiviteten

 

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Middels kvalitet. Klinisk erfaring.

 

Dersom initialbehandlingen ikke har stoppet anfallsaktiviteten anbefaler vi at man starter behandling med medikament nr. to innen 15-20 minutter, det vil si i initialfasen (< 30 minutter).

 

En kan da velge mellom fosfenytoin (Proepanutin®) eller valproat (Orfiril®) i.v. Her er det viktig å gi tilstrekkelig metningsdose raskt nok.

 

Fosfenytoin er kontraindisert ved kjent allergi og bør unngås ved progressiv myoklonus epilepsi. Valproat må unngås ved kjent mitokondriesykdom eller metabolske tilstander med forhøyet serum amoniakk.

           

Ved råd om prioritet av medikamentvalg for denne pasientgruppen, finnes det få gode studier å støtte seg på. I en retrospektiv, åpen randomisert studie fra India ble i.v. fenytoin (n=50) og i.v. valproat (n=50) sammenliknet ved diazepam-refraktær SE av over 5 minutters varighet (26). Fenytoin stoppet anfallsaktiviteten hos 84 %, mens valproat kontrollerte den hos 88 %. Konklusjonen var at valproat var like effektiv som fenytoin.

           

I en annen retrospektiv studie ble fenytoin, valproat og levetiracetam sammenliknet som annenlinjebehandling i et tertiært behandlingssenter. Valproat klarte ikke å kontrollere SE hos 25 % av pasientene, mot fenytoin 41 % og levetiracetam i 48 %. Imidlertid var dødeligheten ved SE i gruppene hhv. 25 %, 55 % og 58 %, hvilket gir mistanke om en a priori seleksjonsbias for gruppenes behandling (17).

 

Fosfenytoin (Proepanutin®)

Fosfenytoin doseres som fenytoinekvivalenter (FNE) som er den dosen som tilsvarer klassisk fenytoin i mg. Fosfenytoin gis som en bolusdose på 15-20 mg FNE/kg med en hastighet på 50-100 FNE/minutt. (Proepanutin oppløsning foreligger i konsentrat på 50 FNE/ml som fortynnes i isotont saltvann eller glukose 1:1).

           

I motsetning til fenytoinbehandling av SE, har fosfenytoin ikke vært gjenstand for randomiserte kliniske studier. Vi må derfor ekstrahere data fra fenytoinstudier og undersøkelser av fosfenytoins farmakokinetikk for å kunne underbygge råd om bruk. Men en randomisert multisenter, dobbel blindet studie er nå initiert for å sammenlikne fosfenytoin, valproat og levetiracetam i.v. ved benzodiazepin-refraktær SE (18).

           

I Norge har produsenten foreslått 15 FNE/kg som bolusdose, mens Pfizer i amerikanske brosjyrer angir 15-20 eller 20 FNE (bl.a. for Cerebyx®). Tid til man oppnår terapeutisk serumnivå av fenytoin avhenger av dose og infusjonsrate, men ved 15-20 FNE/kg i.v. oppnås dette etter 10-30 minutter (100-150 FNE/min) (19,20). Som vedlikeholdsdose foreslåes 5 mg FNE/kg/døgn, ev. i 2 doser, som raskt bør overføres til oral behandling.

 

Hele metningsdosen for første døgn kan gis som initial bolus. Hos barn og pasienter med hjerterytmeforstyrrelser bør Proepanutin infusjonen gis med 50 FNE/min. De vanligste bivirkningene er kløe, tinnitus, tretthet, nystagmus, og ev. fall i blodtrykk. Puls og blodtrykk overvåkes, og ev. tas EKG.

 

Vi foreslår en standard dose på 20 FNE. Effekt kan forventes i løpet av senest 20-30 minutter, og behandlingen kan ev. suppleres med ekstra tilskudd med diazepam.

 

Valproat (Orfiril®) 

Valproat finnes som infusjonsvæske med 100mg/ml og bør gis med bolusdose på 30 mg/kg (voksne) over 15-20 minutter. Bolusdoser på inntil 45 mg/kg har vært gitt uten alvorlige komplikasjoner, og denne dosen er øvre dose etter europeiske retningslinjer (8).

 

I en studie av barn med SE ble det imidlertid ikke sett bedre effekt ved å øke bolusdosen fra 30 til 45 mg/kg. (21). Blodtrykket bør følges nøye ved intravenøs injeksjon, og ved påfallende sen bevissthetsreaksjon bør ammoniakknivået måles i serum.

 

Effekt og sikkerhet ved valproatbehandling av SE er nylig beskrevet i en systematisk oversikt. Tredve studier ble identifisert, 10 kontrollerte og 20 ukontrollerte, med totalt 860 pasienter. De ble behandlet med fra 15 til 45 mg/kg i bolus, med hyppigste infusjonsrate 6mg/kg/min etterfulgt av en infusjon på 1-3 mg/kg/time. Bivirkninger og komplikasjoner til behandlingen var < 10 % og suksessraten var 70.9 %, hyppigst definert som klinisk anfallsstopp (22).

 

Som standard valproatdose forslår vi 30 mg/kg.

 

Levetiracetam (Keppra®)

I europeiske retningslinjer foreslås å gi levetiracetam (Keppra®) 1000-3000 mg i.v. (8,23), mens det i Norsk Nevrologisk Forenings akuttveileder foreslås 2000-3000 (ev. 4000mg) over 15 minutter (24). I en retrospektiv studie fra et senter i Sveits hadde levetiracetam høyeste sviktrate i annenlinje behandling av SE (17). I en liten randomisert sammenliknende studie mellom levetiracetan og lorazepam som initialbehandling ved SE, hadde levetiracetam effekt i 29 av 38 tilfeller (76 %) (6).

I en systematisk oversikt av 334 pasienter i 10 studier ble det rapportert effekt hos 44-94 %, med best effekt i retrospektive studier, noe som kan indikere publikasjonsbias (23).

 

Lakosamid (Vimpat®).

Lakosamid har per i dag ingen etablert plass i behandlingen av SE, men kan likevel prøves dersom fosfenytoin og eller valproat ikke har stoppet anfallene, og narkose avventes. Bolusdose på 200-400mg, med maksimum 60 mg/min er foreslått (24).

 

Fenobarbital (Fenemal®).

En kjent randomisert og kontrollert amerikansk studie vurderte effekten av fenobarbital (15 mg/kg, 100 mg/min) som initialbehandlng ved konvulsiv SE og fant effekt hos 49 % (25). På bakgrunn av bivirkninger som hypotensjon og sedasjon er det vår oppfatning at bruk av preparatet krever god overvåking i sykehus, og bør fortrinnsvis brukes hos pasienter under nevrointensiv overvåking. Fenobarbital har vært mye brukt, bl.a. i England, men vi har lite erfaringer fra Norge. Vi anbefaler at preparatet kun brukes av leger med særlig erfaring med dette legemidlet, og fortrinnsvis til pasienter med refraktær SE. Ved kjent porfyri må fenobarbital unngås.

Refraktær status epilepticus 

Arbeidsgruppens anbefaling:

 

  • Dersom anfallene vedvarer etter ca. 60 minutter, bør pasienten legges i propofol- eller tiopentalnarkose

 

Anbefaling: Sterk.

Dokumentasjon: Lav/middels kvalitet. Klinisk erfaring.

 

I litteraturen har definisjonen av refraktær SE (RSE) variert noe. De fleste har brukt begrepet om anfallsaktivitet som persisterer etter 30 minutter, ev. 1-2 timer etter bruk av minst ett førstelinje- og ett andrelinjepreparat (26). Dessverre er gode studier mangelvare på dette feltet. En systematisk oversikt så på effekt, gjennombruddsanfall og bivirkninger av følgende tre alternativer; (27)

  • pentobarbital (i Norge erstattet av tiopental)
  • propofol
  • midazolam

 

Mens midazolam ga flest gjennombruddsanfall, ga tiopental hyppigst bivirkninger i form av hypotensjon. Langvarig bruk av pressor (dopamin eller nordrenalin) er for øvrig en markør for alvorlig prognose (28). I en randomisert, enkelt blindet multisenter studie, som ble terminert etter 3 år, viste propofol noe bedre effekt og færre bivirkninger enn pentobarbital (26). Denne studien demonstrerte også problemene med å få til randomiserte kliniske studier på dette feltet.

 

Dosene som er foreslått nedenfor er basert på europeiske (8), svenske (29) og norske (24) retningslinjer. En prinsipiell usikkerhet er om behandlingsmålet skal være opphør av kliniske anfall eller av burst-suppresjon mønster på EEG - med ønsket varighet av 12-24 timer. Da kontinuerlig EEG overvåking med sikring av fravær av klinisk anfallsaktivitet i praksis er vanskelig å få til, vil oppnåelse av burst-suppresjon i det minste sikre at pasienten har vært i tilstrekkelig dyp narkose.

 

Propofol (Diprivan®)

Vi anbefaler intravenøs bolus på 2 mg/kg, etterfulgt av infusjon på 5-10 mg/kg/time. Behandlingen bør ikke overskride 48 timer, fordi risikoen for utvikling av såkalt propofol infusjons syndrom (PRIS) tiltar ved økende dose (30). Dersom man legger doseringen høyt for å oppnå burst-suppresjon på EEG, må varigheten avpasses mot dosen, og pasienten nøye overvåkes med hensyn på utvikling av PRIS, ev. før 48 timer (31).

 

Tiopental (Pentothal natrium®)

Vi anbefaler initial bolusdose på 3-5 mg/kg, etterfølges av 50 mg boluser hver 2 til 3 minutt til anfallskontroll (29). Alternativt infusjon av 3-5mg/kg/time til burst suppresjon i EEG.

 

Midazolam (Dormicum®)

Vi anbefaler intravenøs bolus på 0.2 mg/kg (4 mg/min) etterfulgt av infusjon av 0.05-0.5 mg/kg/time til effekt. En bør være varsom med midazolam hvis andre benzodiazepiner har vært helt uten effekt, og ved leversykdom eller porfyri.

 

Når skal behandlingen avsluttes?

Når status har vært under kontroll i 12-24 timer, bør behandlingen trappes ned over 12-24 timer. Propofol kan trappes ned med 5 %/time eller raskt avbrytes ved PRIS, ev. med tiopental som erstatning.

Suprarefraktær status epilepticus 

Arbeidsgruppens anbefaling:

 

  • Dersom anfallene fortsatt varer ved, foreslår vi ev. å skifte narkosemiddel og vurdere ketamin. For øvrig kan levetiracetam, topiramat eller lakosamid prøves

 

Anbefaling: Våre forslag.

Dokumentasjon: Svært lav kvalitet. Klinisk erfaring.

 

Hvis SE vedvarer over 24 timer, eller tiltar på nytt etter første overnevnte medikasjon i anestetiske doser, har pasienten en svært alvorlig tilstand kalt suprarefraktær SE.

 

Dessverre har vi ingen vitenskapelig belegg for hvordan dette best skal håndteres. Det er rapporter om enkeltkasus der man har forsøkt ulike farmaka, inkludert lakosamid, levetiracetam og topiramat. I tillegg har små pasientserier vist mulig gunstige effekter av blant annet hypothermi, magnesiumtilskudd (foreslått serum Mg 1,7 mmol/l), ketogen diett, vagus nervestimulering, dyp hjernestimulering, trigeminusstimulering, transkraniell magnet stimulering, elektrosjokk og inhalasjonsanestetika (32,33). Sannsynligvis er det her en betydelig publikasjonsbias.

 

Vi foreslår følgende hovedprinsipper for behandling av suprarefraktær SE: (32,33)

  • Polyterapi, helst ikke mer enn to medikamenter i høye doser som gir serumkonsentrasjoner i øvre del av referanseområdet, ev. noe over (for de preparater som kan måles)
  • Unngå hyppige skift av medikamenter. Forslagsvis minimum 3 døgn på ett medikament i adekvat konsentrasjon før man vurderer å skifte (alltid individuell vurdering)
  • Vær tilbakeholden med GABA-erge medikamenter (benzodiazepiner, barbiturater) grunnet nedregulering av GABA-reseptorene ved SE. Slike preparater kan likevel være aktuelle som tilleggsmedikasjon i enkelttilfeller

 

Vårt behandlingsråd er primært propofol, etterfulgt av barbiturat. Av alternative antiepileptika kan levetiracetam, lakosamid eller topiramat prøves. Videre bør ketamin og ev. immunterapi vurderes.

 

Ketamin

En metningsdose på 1-3 mg/kg kan gis med etterfølgende vedlikeholdsdose på inntil 5 mg/kg/time (22-26).

 

Immunmodulerende terapi

Det er en økende forståelse for at immunologiske mekanismer er involvert ved epilepsi, ikke minst ved vanskelig traktable status-tilstander som man kan se ved limbisk encefalitt, Rasmussens encefalitt samt ved enkelte epilepsisyndromer. Immunmodulerende behandling som høydose steroider, immunglobuliner og ev. rituximab, sendoxan kan være aktuelle.

 

Behandling av superrefraktær SE er en høyspesialisert oppgave. Behandlingsopplegget vil kontinuerlig måtte endres parallelt med ny viten. Dessuten må det tas individuelle hensyn.

 

Norsk Nevrologisk Forening (NEVRO-NEL) oppdaterer jevnlig sine anbefalinger også på dette felt (36).

Epilepsia partialis continua 

Første- og andrelinjebehandlingen er som før, ev. kan levetiracetam, topiramat (400-600 mg; 150 x 4/24 timer) eller lakosamid forsøkes før en vurderer mer invasiv behandlig med anestetika. Dersom det inntrer tonisk-kloniske anfall i forløpet av resistent epilepsia partialis continua, bør man imidlertid raskt gå over til anestetika.

Non-konvulsiv status epilepticus 

Vanlig første- og annenlinjebehandling følges. Ev kan man forsøke levetiracetam eller lacosamid før man tyr til narkose.

 

Prognosen ved de novo non-konvulsiv SE hos pasienter uten kjent epilepsi er like alvorlig som ved konvulsiv SE, så rask og god diagnostikk og behandling av underliggende sykdom er viktig.

Generelle kommentarer 

Ved SE der man mistenker autoimmun encefalitt (MR-funn, anfallssemiologi, etc.), med limbisk eller neokortikalt utgangspunkt, vil rekkefølgen av antiepileptika være som tidligere anført. Men det er viktig med rask immundiagnostikk og parallell behandling med steroider, i.v. IgG, ev. også annenlinjebehandling med rituximab eller cyclofosfamid.

 

Ved isolert absens-status har benzodiazepiner oftest frapperende effekt, og man bør unngå fosfenytoin.

 

Ved isolert myoklon SE kan gjentatte injeksjoner med klonazepam (Rivotril) i.v.være et godt alternativ.

           

Hos pasienter med kjent epilepsi må serumnivået av antiepileptika raskt analyseres, og grunnbehandlingen må opprettholdes gjennom tilleggsbehandlingen for SE.

 

Kontinuerlig EEG-overvåking av pasienter med SE bør tilstrebes fordi det gir en bedre diagnostikk og overvåkning av behandlingen. For optimal pasientsikkerhet er det viktig at alle norske universitetssykehus har et slikt tilbud.

Referanser 

  1. Milligan NM, Dhillon S, Griffiths A et al. A clinical trial of single dose rectal and oral administration of diazepam for the prevention of serial seizures in adult epileptic patients. JNNP 1984; 47: 235-40.
  2. Shaner DM, McCurdy SA, Herring MO et al. Treatment of status epilepticus: a prospective comparison of diazepam and phenytoin versus phenobarbital and optional phenytoin. Neurology 1988; 38: 202-7.
  3. Alldredge BK, Gelb AM, Isaacs SM et al. A comparison of lorazepam, diazepam and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. NEJM 2001; 345: 631–7.
  4. Marik PE, Varon J. The management of status epilepticus. Critical care review. Chest 2004; 126: 582-91.
  5. Chen WB, Gao R, Su YY et al. Valproate versus diazepam for generalized convulsive status epilepticus: a pilot study. Eur J Neurol 2011; 18: 1391–6.
  6. Misra UK, Kalita J, Maurya PK. Levetiracetam versus lorazepam in status epilepticus: a randomized, open labeled pilot study. J Neurol 2012; 259: 645–8.
  7. Riviello JJ Jr, Claassen J, LaRoche SM et al. Treatment of status epilepticus: An international survey. Neurocrit Care 2013; 18: 193-200.
  8. Meierkord H, Boon P, Engelsen B et al. European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. Eur J Neurol 2010; 17: 348-55.
  9. Leppik IE, Derivan AT, Homan RW et al. Double-blind study of lorazepam and diazepam in status epilepticus. JAMA 1983; 249: 1452–4.
  10. Remy C, Jourdil N, Villemain D et al. Intrarectal diazepam in epileptic adults. Epilepsia 1992; 33: 353–8.
  11. Cereghino JJ, Cloyd JC, Kuzniecky RI. Rectal diazepam gel for the treatment of acute repetitive seizures in adults. Arch Neurol 2002; 59: 1915–20.
  12. Prasad M, Krishnan PR, Sequeira R et al. Anticonvulsant therapy for status epilepticus. Cochrane Database Syst Rev. John Wiley & Sons Ltd, 2014.
  13. Appleton R, Macleod S, Martland T. Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children. Cochrane Database Syst Rev. John Wiley & Sons Ltd,  2008.
  14. Lie IA, Hoggen I, Samsonsen C et al. Treatment non-adherence as a trigger for status epilepticus: An observational, retrospective study based on therapeutic drug monitoring. Epilepsy Res 2015; 113: 28-33.
  15. Brophy GM, Bell R, Claassen J et al. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care 2012; 17: 3-23.   
  16. Agarwal P, Kumar N, Chandra R et al. Randomized study of intravenous valproate and phenytoin in status epilepticus. Seizure 2007; 16: 527–32.
  17. Alvarez V, Januael JM, Burnand B et al. Second-line status epilepticus treatment: comparison of phenytoin, valproate, and levetiracetam. Epilepsia 2011; 52: 1292-6.
  18. Bleck T, Cock H, Chamberlain J et al. The established status epilpticus trial 2013. Epilepsia 2013; 54(Suppl.6): 89-92.
  19. Browne TR, Kugler AR, Eldon MA. Pharmacology and pharmacokinetics of phosphenytoin. Neurology 1996; 46(suppl.1): S3-7.
  20. Tanaka J, Kasai H; Shimizu K et al. Population pharmacokinetics of phenytoin after intravenous administration of fosphenytoin sodium in pediatric patients, adult patients, and healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69: 489-97.
  21. Uberall M, Trollmann R, Wunsiedler U et al. Intravenous valproate in pediatric patients with refractory status epilepticus. Neurology 2000; 54: 2188-9.
  22. Trinka E, Höfler J, Zerbs et al. Efficacy and safety of intravenous valproate for status epilepticus: a systematic review. CNS Drugs 2014; 28: 623-39.
  23. Zelano J, Kumlien E. Levetiracetam as alternative stage two antiepileptic drug in status epilepticus: a systemic review. Seizure 2012; 21:233-6.
  24. Norsk Nevrologisk Forenings veileder i akuttnevrologi, 2016.
  25. Treiman DM, Meyers PD, Walton NY et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. NEJM 1998; 339: 792–8.
  26. Rossetti AO, Milligan TA, Vulliémoz S et al.. A randomized trial for the treatment of refractory status epilepticus. Neurocrit Care 2011; 14: 4-10.
  27. Claassen J, Hirsch LJ, Emerson RG et al. Treatment of refractory status epilepticus with pentobarbital, propofol, or midazolam: a systematic review. Epilepsia 2002; 43: 146-53.
  28. Yaffe K, Lowenstein DH. Prognostic factors of pentobarbital  therapy for refractory generalized status epilepticus. Neurology 1993; 43: 895-900.
  29. Dahlin M, Malmgren K. Behandling av status epilepticus. Information fra Läkemedelsverket 2011; 43-6.
  30. Iyer VN, Hoel R, Rabinstein AA. Propofol infusion syndrome in patients with refractory status epilepticus: an 11-year clinical experience. Crit Care Med 2009; 37; 3024-30.
  31. Parviainen I, Kälviäinen R, Ruokonen E. Propofol and barbiturates for the anesthesia of refractory convulsive status epilepticus: pros and cons. Neurol Res 2007; 29: 667-71.
  32. Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol. Brain 2011; 134: 2802-18.
  33. Shorvon S, Ferlisi M. The outcome of therapies in refractory and super-refractory convulsive status epilepticus and recommendations for therapy. Brain 2012; 135: 2314-28.
  34. Kramer AH. Early ketamine to treat refractory status epilepticus. Neurocrit Care 2012; 16: 299-305.
  35. Synowiec AS, Singh S, Yenugadhati V et al. Ketamine use in the treatment of refractory status epilepticus. Epilepsy Res 2013; 105: 183-8.
  36. NEVRO-NEL; NEL Nevrologi, http://nevro.legehandboka.no/ (sist oppdatert 23.10.2014)